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发布日期：2024-12-24 06:34    点击次数：174

一文解读抗HER2双靶向阻挠的协同作用、患者筛选和耐药机制。

HER2阳性乳腺癌是一种由HER2基因驱动的癌症，抗HER2靶向诊疗通过阻断HER2卑劣的致癌酪氨酸激酶信号传导旅途的激活和指引免疫介导的细胞逝世来进展作用。双重HER2阻挠不错通过几种机制克服对单一药物阻断的耐药性，包括更强效地阻挠卑劣信号传导旅途、克服有限的HER2勾通以及增强HER2受体的下拯救降解。现时，已有一系列抗HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶阻挠剂（TKI）以及抗体药物偶联物（ADC）被讹诈于临床推行。鉴于HER2阳性乳腺癌所展现的高度异质性，有必要进一步加深对疾病生物学特质的解析，并探究新式抗HER2靶向药物及非抗HER2靶向诊疗的作用机制，以期优化患者的诊疗获益。近期，发表在Nat Rev Clin Oncol上的一篇综述[1]旨在从头评估抗HER2靶向药物的作用机理，以及在HER2扩增肿瘤患者中经受双重HER2阻挠政策的凭据基础，并探讨生物象征物率领往常诊疗政策的潜在价值。此外，该综述还抵拒HER2双靶阻挠的往常发展场地进行了瞻望。现将重心本体梳理如下，以飨读者。

HER2靶向诊疗的发展

1980年，一项接洽初次揭示，在约20%-30%的乳腺癌病例中存在ERBB2基因扩增[2,3]，该景色与HER2酪氨酸激酶受体在肿瘤细胞膜上的过度抒发密切酌量，况且相较于非HER2扩增的肿瘤，此类肿瘤的预后情况更差。HER2在乳腺癌中所上演的变装，其发现与单克隆抗体手艺的发展并行不悖。曲妥珠单抗的问世，拉开了乳腺癌抗HER2诊疗的帷幕。尔后，TKI、ADC等多种药物旁边表露，进一步丰富了HER2阳性乳腺癌的临床诊疗政策。

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图1. 抗HER2靶向药物获批时辰表

HER2靶向诊疗的作用机制

HER2是表皮滋长因子受体（EGFR）家眷的要紧成员之一，对细胞的滋长与增殖起着要紧的调遣作用。抗HER2靶向药物通过阻断由HER2过抒发所驱动的致癌信号通路进展诊疗效应。这类药物的作用样子主要包括两种：一种是与HER2的细胞外结构域相勾通（举例曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）；另一种则是与HER2的细胞内激酶结构域相勾通（举例拉帕替尼、图卡替尼及奈拉替尼等）。此外，部分抗HER2靶向药物还具备其他作用机制，举例通过Fc结构域介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。HER2靶向ADC好像精确地将细胞毒性药物寄递至肿瘤细胞里面，这一精确寄递一样依赖于HER2靶向机制——其抗体部分特异性地与抒发HER2的肿瘤细胞勾通，随后被内化并开释细胞毒素，从而在有用杀灭肿瘤细胞的同期，最大限制地减少对平方细胞的毁伤。

图2. 抗HER2靶向药物的作用机制

早期乳腺癌中的双重HER2阻挠

在早期乳腺癌中，化疗集中双重HER2阻挠被庸俗用于新赞成诊疗中，几项大型赶快临床训练比较了单一和双从头赞成HER2阻挠的恶果。举例，NeoALTTO训练[4]高慢，与单独使用曲妥珠单抗比较，曲妥珠单抗和拉帕替尼的集中使用权贵提高了病理学充足缓解（pCR）率。这些训练的落幕撑执在早期HER2阳性乳腺癌患者中使用双重HER2阻挠的范例诊疗。双重HER2阻挠机制主要波及三个方面：起始，通过作用于HER2受体的不同区域，完了更全面的信号阻断，擢升诊疗恶果。其次，HER2阳性乳腺癌患者可能会对单一抗HER2靶向诊疗产生耐药性。双重HER2阻断不错通过多种机制克服这种耐药性，包括更有用地阻挠卑劣信号传导旅途、增强HER2受体的下拯救降解。终末，某些抗HER2靶向药物组合可能产生协同效应，从而更有用地阻挠肿瘤细胞滋长并提高诊疗恶果。

升沉性乳腺癌的双重HER2阻挠

升沉性HER2阳性乳腺癌的范例一线诊疗当先由CLEOPATRA训练[5]所界说，该训练高慢，与抚慰剂比较，曲妥珠单抗集中帕妥珠单抗和多西他赛权贵改善了无进展糊口期（PFS）和总糊口期（OS）。HER2CLIMB训练[6]则波及更多难治性升沉性HER2阳性乳腺癌患者，落幕高慢，与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨比较，图卡替尼的加入权贵改善了PFS和OS。这些落幕考证了在既往采取过抗HER2诊疗的患者中，进行双重HER2阻挠的有用性，特地是在对运转抗HER2靶向诊疗产生耐药性的患者中。此外，双重HER2阻挠针对HER2阳性乳腺癌的异质性亚群也能进展一定疗效。

生物学异质性和生物象征物

HER2阳性乳腺癌的生物学异质性激发了其抵拒HER2靶向药物反馈的高度变异性。这种复杂性不仅源自于HER2抒发水平的互异，还涵盖了其他多种要素，诸如激素受体（HR）的抒发状态、内在的分子亚型分类、TP53与PIK3CA基因的体细胞突变情状，以及肿瘤里面免疫细胞浸润的进度等等。这些要素共同作用于疾病的生物学发展旅途，进而决定了其抵拒HER2靶向诊疗的反馈性。

图3. HER2阳性乳腺癌诊疗反馈性的生物学谱

■ HER2状态的界说

HER2阳性的界说跟着时辰的推移而发展，当今基于免疫组化（IHC）评分和原位杂交（ISH）测试，HER2阳性界说为IHC 3+或2+且ERBB2基因扩增。尽管有了这一范例界说，不同实验室之间在HER2阳性状态的笃定上仍存在约6%的不一致率[7]，这可能与病理检测使命过程的变异性关联。这种互异突显了准确评估HER2状态的要紧性，尤其是在“HER2低抒发”类别被纳入临床推行后，这增多了HER2分类的复杂性，并可能影响临床诊疗政策。

■ HER2抒发的量化

即使在临床上被归类为HER2阳性的肿瘤中，HER2抒发也存在权贵的异质性。肿瘤内HER2异质性界说为在归并肿瘤内存在HER2扩增水平不同的肿瘤细胞亚群。尽管评估HER2瘤内异质性在范例临床推行中尚未被纳入，但之前的临床接洽数据高慢，这一特征与HR阳性和抵拒HER2靶向药物如T-DM1的反馈率较低酌量。

■ 内在分子亚型

基因抒发分析揭示了临床上界说的HER2阳性乳腺癌包含多种内在亚型，包括腔面A型、腔面B型、HER2富集型（HER2-E）和基底样类别。HER2-E亚型具有浓烈的HER2驱动、化疗明锐和内分泌诊疗不解锐的特征。这一亚型主要见于HR阴性肿瘤患者中，占该组患者的约80%，而在HR阳性/HER2阳性肿瘤患者中的比例约为40%[8]。HER2-E亚型是基于曲妥珠单抗疗法pCR获益的有劲预测生物象征物。

■ HR抒发

约莫65%的HER2阳性乳腺癌患者同期呈现HR阳性状态[9]，这一特质是判断内分泌诊疗明锐性的关键要素。此外，该特征还会影响患者抵拒HER2靶向诊疗的反馈，这可能是由于在不同HR状态下，HER2-E亚型的散布存在互异所致。HR阴性肿瘤，包括较高比例的HER2-E亚型和较低比例的腔面亚型，抵拒HER2靶向诊疗的pCR获益更高，尽管在诊疗后5年内疾病复发的风险增多。

■ 体细胞TP53和PIK3CA突变

约莫40%的HER2阳性乳腺癌患者佩戴TP53突变[10]，这类突变在HR阴性患者中更常见，况且与化疗明锐性增多和新赞成化疗决策下的高pCR率酌量。而约30%的HER2阳性乳腺癌患者存在PIK3CA突变[11]，这类突变在HR阳性患者中更常见，况且与较低的pCR率和较差的预后酌量，特地是在曲妥珠单抗集中化疗后的升沉性患者中。TP53和PIK3CA突变在HER2阳性乳腺癌中不共存，这突显了这些基因更正对诊疗反馈和疾病进展的要紧影响。

■ 肿瘤免疫浸润

HER2阳性乳腺癌患者中通常不雅察到高水平的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs），这与患者更好的pCR率和预后酌量。由于TILs包含多种免疫细胞，其评分的主不雅性可能影响其临床讹诈。而免疫基因抒发分析好像更精确地样子肿瘤微环境，并识别特定的免疫细胞群体。特地是，B细胞免疫象征物与早期HER2阳性乳腺癌患者更高的pCR率和更佳的临床落幕酌量，指示肿瘤微环境中的B细胞在诊疗反馈中上演着关键变装。

■ 多参数临床基因组评分

为擢升诊疗恶果预测的精确性，已研发出多种复合基因组生物象征物，诸如41基因TRAR、HER2-EveNT及27基因HER2DX检测。HER2DX检测和会了增殖、腔面分化、HER2抒发及B细胞免疫浸润等四项关键基因特征，并在多项接洽中得以考证。该检测好像给出两项独处评分：一项用于预测曲妥珠单抗新赞成诊疗后的pCR率，另一项则用于预测遥远预后。HER2DX有助于评估影响pCR 率及遥远预后的生物学要素。此类多参数临床基因组风险评分，为临床决策提供了一个整合多项生物学信息的用具。现时正在进行的前瞻性训练，或将基因组风险评分的讹诈规模，从HR阳性/HER2阴性乳腺癌拓展至HER2阳性乳腺癌的处分之中。

■ Ø率领诊疗选拔的生物象征物

当今还莫得生物象征物用于率领选拔单一照旧双重HER2阻挠诊疗。然而，对NeoSphere训练[12]数据的回归性分析高慢，HER2抒发水平较高的肿瘤从头赞成帕妥珠单抗集中曲妥珠单抗中获益最多。雷同地，使用80基因分子亚型特征分析APHINITY训练[13]样本的接洽标明，HER2手脚主邀功能性信号通路的肿瘤最有可能对赞成帕妥珠单抗和曲妥珠单抗诊疗有用。此外，被HER2DX pCR评分归类为pCR高获益的患者（包括HER2基因扩增的高RNA抒发）似乎从双从头赞成HER2阻挠中获益最多，而不是单一阻断。这些发现共同标明，对HER2信号依赖性最高的早期乳腺癌患者最有可能从双重HER2阻挠中获益。

往常场地

双重HER2阻挠已在HER2阳性乳腺癌患者中高慢出临床获益，新式药物过甚组合有望进一步擢升诊疗恶果。其中包括双特异性抗体，如zaniclimab，它好像同期作用于HER2的多个位点，增强肿瘤阻挠恶果。此外，新免疫政策如抗HER2疫苗、免疫刺激ADC和HER2靶向细胞疗法正在接洽中，以增强抗肿瘤免疫反馈。同期，关于HER2卑劣PI3K-AKT-mTOR通路的接洽使命亦在执续开展之中，尤其聚焦于佩戴PIK3CA突变的患者群体，旨在深切探究与抗HER2靶向集中诊疗的可行性。这些接洽可能为HER2阳性乳腺癌患者提供更多的诊疗选拔。

论断

基于机制合感性和临床前数据，双重HER2阻挠在很多但并非扫数临床环境中皆高慢出比单一HER2阻挠更好的疗效。双重HER2阻挠的安全性和耐受性通常不错采取，莫得权贵增多腹黑事件的发生率。尽管还是出现了很多预测抗HER2靶向诊疗反馈的生物象征物，但笃定最有用的抗HER2靶向药物以及是否应该单独使用或与其他诊疗组合使用的生物象征物仍然是往常接洽的要紧场地。总之，HER2阳性乳腺癌的诊疗正变得愈加复杂和个性化，繁多已建设和新兴的抗HER2靶向诊疗过甚新组合有望在往常几年内进一步股东该范畴的变革。

起原：医学界

责编：边原林开yun体育网

发布于：山西省